محصولات

صفحه اصلی / محصولات / Api

فلوروسیتوزین

ارسال درخواست

معرفی محصول

اطلاعات پایه فلوروسیتوزین

نمای کلی مکانیسم اثر و مقاومت فارماکوکینتیک و دوز سمیت و عوارض جانبی مراجع

نام محصول:	فلوروسیتوزین
مترادف ها:	4-amino-5-fluoro-2(1h)-pyrimidinon;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pyrmidinone;{10} }fluorocystosine;5-fluorocytosin;5-fluoro-cytosin;fluocytosine;4-Amino{15}}Fluoro-2(1H)-pyrimidine, Flucytosine, {{19} }FC؛{20}}فلوروسیتوزین 98%
CAS٪ 3a	2022-85-7
MF٪3a	C4H4FN3O
مگاوات:	129.09
EINECS٪ 3a	217-968-7
دسته بندی محصولات:	نوکلئوتیدها و نوکلئوزیدها؛ ضد قارچ‌ها برای استفاده تحقیقاتی و آزمایشی؛ بیوشیمی؛ معرف‌های شیمیایی برای تحقیقات فارماکولوژی؛ نوکلئوبازها و آنالوگ‌های آن‌ها؛ نوکلئوزیدها، نوکلئوتیدها و معرف‌های مرتبط؛ سری پیریمیدین؛ فنیل استیک اسید؛ کتون‌ها؛ اسیدآمینه‌ها ;هتروسیکل ها;پیریمیدین;پیریدین ها، پیریمیدین ها، پورین ها و پتردین ها;API;آمین \|کتون\| آلکیل فلورین؛ گلوکوترول؛ ضد سرطان؛2022-85-7
فایل مول:	٪7b٪7b0٪7d٪7d.mol

خواص شیمیایی فلوروسیتوزین

نقطه ذوب	298-300 درجه (دسامبر) (نور)
تراکم	1.3990 (تخمین)
فشار بخار	0پا در 25 درجه
دمای ذخیره سازی	2-8 درجه
انحلال پذیری	کم محلول در آب، کمی محلول در اتانول (96 درصد)
فرم	پودر کریستالی
فارسی	3.26 (در 25 درجه)
رنگ	سفید تا تقریبا سفید
حلالیت در آب	1.5 گرم / 100 میلی لیتر (25 ºC)
حساس	حساس به نور
مرک	14,4125
Brn	127285
کلاس BCS	1
ثبات:	حساس به نور
درکیکی	XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N
لاگ پی	-1.36 در 22.1 درجه و pH6.4-6.9
حد تفکیک	2.74-10.71 در 21.4 درجه
مرجع پایگاه داده CAS	2022-85-7(مرجع پایگاه داده CAS)

نکات ایمنی

کدهای خطر	Xn، T، Xi
بیانیه های ریسک	40-36/37/38-63
بیانیه های ایمنی	22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26
WGK آلمان	2
شرکت RTECS	HA6040000
F	10-23
یادداشت خطر	سمی/حساس به نور
کلاس خطر	تحریک کننده، حساس به نور
کد HS	29335990
داده های مواد خطرناک	2022-85-7(داده‌های مواد خطرناک)
سمیت	LD50 in mice (mg/kg): >2000 شفاهی و sc; 1190 آی پی; 500 iv (گرونبرگ، 1963)

اطلاعات MSDS

ارائه دهنده	زبان
2-هیدروکسی-4-آمینو-5-فلوروپیریمیدین	انگلیسی
سیگما آلدریچ	انگلیسی
اکروس	انگلیسی
آلفا	انگلیسی

استفاده و سنتز فلوروسیتوزین

بررسی اجمالی	یک پیریمیدین فلوئوردار، 5-فلوسیتوزین (فلوروسیتوزین؛ 5-FC، شکل 1)، در ابتدا به عنوان یک عامل ضد سرطان بالقوه ساخته شد، اما به اندازه کافی در زمینه شیمی درمانی سرطان مؤثر نبود.^[1]. بعداً، 5-FC در کاندیدیازیس تجربی و کریپتوکوکوزیس در موش فعال بود^[2]و برای درمان عفونت های انسانی استفاده می شد^[3]. علاوه بر فعالیت آن در برابر کاندیدا و کریپتوکوک، 5-FC همچنین دارای یک فعالیت بازدارنده در برابر قارچ های ایجاد کننده کروموبلاستومیکوز است.^[4]; اما در برابر عفونت های ناشی از قارچ های رشته ای بی تاثیر است. 5-FC شیوع بالایی از مقاومت اولیه در بسیاری از گونه‌های قارچی دارد. با توجه به این مقاومت اولیه، 5-FC عمدتاً در ترکیب با سایر ضد قارچ‌ها (عمدتاً آمفوتریسین B، AmB) استفاده می‌شود و اخیراً در ترکیب با سایر عوامل از جمله فلوکونازول (FLU)، کتوکونازول (KTZ) مورد بررسی قرار گرفته است. ایتراکونازول (ITRA)، وریکونازول (VORI) و اکینوکاندین ها (به عنوان مثال، میکافونژین، MICA و کاسپوفانگین، CAS). این تنها به ندرت به عنوان یک عامل استفاده می شود. فلوسیتوزین (5-FC) یک ترکیب ضد قارچ مصنوعی است که برای اولین بار در سال 1957 سنتز شد. این ترکیب ذاتی ضد قارچی ندارد، اما پس از جذب توسط سلول‌های قارچی حساس، به 5-فلورواوراسیل تبدیل می‌شود. 5-FU)، که بیشتر به متابولیت هایی تبدیل می شود که سنتز RNA و DNA قارچ را مهار می کنند. تک درمانی با 5-FC به دلیل ایجاد مقاومت مکرر محدود است. در ترکیب با آمفوتریسین B، 5-FC می‌تواند برای درمان قارچ‌های سیستمیک شدید، مانند کریپتوکوکوز، کاندیدوز، کروموبلاستومایکوز و آسپرژیلوزیس استفاده شود. شکل 1 ساختار شیمیایی فلوروسیتوزین
مکانیسم عمل و مقاومت	5-FC در برابر مخمرها، از جمله گونه‌های Candida، Torulopsis و Cryptococcus، و در برابر قارچ‌های پوستی که باعث کرومایکوزیس (Phialophora و Cladosporium spp.) و Aspergillus spp می‌شوند، بیشترین فعالیت را دارد.^[5]MIC های {{0}}FC برای این گونه های قارچی از 0.1 تا 0.25 میلی گرم در لیتر متفاوت است. در Emmonsia crescens، Emmonsia parva، Madurella mycetomatis، Madurella grisea، Pyrenochaeta romeroi، Cephalosporium spp.، Sporothrix schenckii و Blastomyces dermatitidis، MIC ها از 100 تا 1000 میلی گرم در لیتر متغیر است. Acanthamoeba culbertsoni هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن و گونه های لیشمانیا. در بیماران^[5] فعالیت ضد قارچی 5-FC ناشی از تبدیل سریع آن به 5-فلورواوراسیل (5-FU) توسط آنزیم سیتوزین دآمیناز، در سلول‌های حساس قارچی است. دو مکانیسم وجود دارد که توسط آنها 5-فلوراوراسیل فعالیت ضد قارچی خود را اعمال می کند. اولین مکانیسم شامل تبدیل 5-فلوئورواوراسیل از طریق 5-فلورئوریدین مونوفسفات (FUMP) و 5-فلورئوریدین دی فسفات (FUDP) به 5-فلوروریدین تری فسفات (FUTP) است.^[6]. FUTP بیشتر در RNA قارچ به جای اسید uridylic گنجانیده شده است. این امر آمینواسیلاسیون tRNA را تغییر می دهد، مخزن اسید آمینه را مختل می کند و سنتز پروتئین را مهار می کند.^[6]. مکانیسم دوم متابولیسم 5-FU به 5-فلورودوکسی‌اوریدین مونوفسفات (FdUMP) توسط یوریدین مونوفسفات پیروفسفوریلاز است.^[6]. FdUMP یک مهار کننده قوی تیمیدیلات سنتاز است که یک آنزیم کلیدی در سنتز DNA و تقسیم هسته ای است.^[7]. بنابراین، 5-FC با تداخل در متابولیسم پیریمیدین و سنتز پروتئین در سلول قارچ عمل می‌کند. این فعالیت ها منجر به لیز سلولی و مرگ می شود. وقوع مقاومت با استفاده از 5-FC به طور گسترده توصیف شده است و استفاده از 5-FC را به عنوان یک عامل منفرد ممنوع می‌کند.^{[8, 10]}دو مکانیسم اساسی مقاومت را می توان متمایز کرد: (1) جهش های خاص می توانند منجر به کمبود آنزیم های لازم برای انتقال سلولی و جذب 5-FC یا متابولیسم آن شوند (یعنی سیتوزین پرماز، یوریدین مونوفسفات پیروفسفوریلاز یا سیتوزین دآمیناز). )^[9,11](ب) مقاومت ممکن است از افزایش سنتز پیریمیدین‌ها ناشی شود که با آنتی‌متابولیت‌های فلوئوردار 5-FC رقابت می‌کنند و بنابراین فعالیت ضد قارچی آن را کاهش می‌دهند.^[9]نشان داده شده است که اوریدین مونوفسفات پیروفسفوریلاز معیوب، شایع ترین نوع مقاومت اکتسابی 5-FC در سلول های قارچی است.^[12]Normark و Schönebeck گزارش کرده‌اند که دو فنوتیپ مختلف از سویه‌های مقاوم به FC را می‌توان شناسایی کرد:^[10]سویه‌های فنوتیپ مقاومتی کلاس 1 تحت تأثیر 5-FC در غلظت‌های بالا قرار نمی‌گیرند (این‌ها سویه‌های کاملاً (ذاتاً) مقاوم هستند)، در حالی که سویه‌های کلاس 2 در غلظت‌های پایین مستعد ابتلا به 5-FC هستند، اما، پس از قرار گرفتن طولانی مدت در برابر 5-FC (حتی در غلظت های بالا) مقاومت ایجاد می شود (گفته می شود اینها تا حدی مقاوم هستند یا مقاومت اکتسابی دارند). توسعه مقاومت در سویه های اخیر احتمالاً از انتخاب جهش یافته های غیر حساس ناشی می شود که منجر به جمعیت مقاوم ثانویه می شود.^[9] بروز مقاومت به 5-FC بین گونه‌ها متفاوت است. ۲۰ تا ۷ تا ۸ درصد از سویه‌های ذاتاً مقاوم در میان جدایه‌های C. albicans، کاندیدا نامشخص و Torulopsis glabrata یافت می‌شوند. در C. neoformans بروز مقاومت کمتر است (1-2٪)، اما در گونه های Candida. به غیر از C. albicans 22٪ است، زیرا به دلیل شیوع گونه های عمومی کمتر حساس مانند Candida tropicalis و Candida krusei است.^[13]. بروز دقیق مقاومت اولیه 5-FC مشخص نیست. محققین مختلف نرخ هایی را بین 8 تا 44 درصد برای گونه های کاندیدا گزارش می دهند^[14]. عوامل احتمالی دخیل در این طیف گسترده عبارتند از: روش‌های حساسیت مورد استفاده، عوامل موضعی شامل استفاده از عوامل ضد قارچی و تفاوت در شیوع گونه‌های مختلف کاندیدا.^[14].
فارماکوکینتیک و دوز	5-FC بسیار سریع و تقریباً به طور کامل جذب می‌شود: 76 تا 89 درصد پس از مصرف خوراکی در دسترس زیستی است.^[16]در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، حداکثر غلظت در سرم و سایر مایعات بدن طی 1 تا 2 ساعت به دست می آید.^{[15, 16]}. 5-FC به خوبی در اکثر نقاط بدن از جمله مایعات مغزی-نخاعی، زجاجیه و صفاقی و مفاصل ملتهب نفوذ می‌کند، زیرا کوچک و بسیار محلول در آب است و تا حد زیادی به پروتئین‌های سرم متصل نمی‌شود.^[15-17]. 5-FC اصولاً توسط کلیه ها دفع می شود و کلیرانس پلاسمایی دارو ارتباط نزدیکی با کلیرانس کراتینین دارد.^{[15, 17]}. 5-FC فقط به مقدار کم در کبد متابولیزه می شود. حذف کلیوی از طریق فیلتراسیون گلومرولی است. هیچ جذب یا ترشح لوله ای صورت نمی گیرد. نیمه عمر 5-FC در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی حدود 3-4 ساعت است، اما در بیماران با نارسایی شدید کلیوی تا 85 ساعت قابل افزایش است.^{[12, 16, 18]}نارسایی کلیوی 5-فارماکوکینتیک FC را تغییر می دهد زیرا جذب را کند می کند، نیمه عمر سرم را طولانی می کند و کلیرانس را کاهش می دهد.^[15]. حجم ظاهری توزیع 5-FC به حجم آب کل بدن نزدیک می شود و با نارسایی کلیوی تغییر نمی کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید دوز را تنظیم کرد. توصیه های مختلفی ارائه شده است^[15-18]. دانشمند و وارنوک دستورالعمل‌های زیر را برای تجویز 5-FC به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پیشنهاد کرده‌اند.^[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 میلی لیتر در دقیقه، دوز استاندارد mg/kg 37.5 هر 6 ساعت باید استفاده شود. اگر کلیرانس کراتینین بین 20 تا 40 میلی لیتر در دقیقه باشد، دوز توصیه شده mg/kg 37.5 هر 12 ساعت است. در بیمارانی که کلیرانس کراتینین دارند<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing.
مسمومیت و عوارض جانبی	5-اف سی دارای عوارض جانبی نسبتاً جزئی مانند تهوع، استفراغ و اسهال شناخته شده است، همچنین عوارض جانبی شدیدتری از جمله سمیت کبدی و افسردگی مغز استخوان دارد. عوارض گوارشی، شایع ترین و کم ضررترین عوارض جانبی مرتبط با 5-درمان FC، شامل تهوع، اسهال و گاهی استفراغ و درد منتشر شکمی است. آنها تقریباً در 6٪ از بیماران تحت درمان با 5-FC رخ می دهند^[18]. اگرچه این عوارض معمولاً شدید نیستند. دو مورد کولیت اولسراتیو و سوراخ شدن روده گزارش شده است^[19]. سمیت کبدی ممکن است در طول درمان 5-FC رخ دهد. در بیشتر موارد این امر شامل افزایش غلظت سرمی ترانس آمینازها و آلکالین فسفاتاز است^[20]. بروز سمیت کبدی بین 0 تا 25 درصد است^[20]. شدیدترین سمیت مرتبط با 5-درمان FC افسردگی مغز استخوان است. چندین گزارش از لکوسیتوپنی جدی یا تهدید کننده زندگی، ترومبوسیتوپنی و/یا پان سیتوپنی وجود دارد.^[21-23]. مکانیسم سمیت 5-FC هنوز به طور کامل شناخته نشده است. این احتمال وجود دارد که برخی از عوارض جانبی ناشی از 5-FC، برای مثال سمیت کبدی و افسردگی مغز استخوان، وابسته به دوز باشند، اگرچه همه گزارش‌ها این نظریه را تایید نمی‌کنند. علاوه بر این، فرض شده است که تبدیل 5-FC به متابولیت‌های خاص، به ویژه 5-FU، می‌تواند یکی از مکانیسم‌های ایجاد سمیت مرتبط با 5-FC باشد.
منابع	هایدلبرگ C، Chaudhuri NK، Danneberg P و همکاران. پیریمیدین های فلوئوردار، دسته جدیدی از ترکیبات بازدارنده تومور. طبیعت 1957; 179 (4561): 663-666 Grunberg E، Titsworth E، Bennett M. فعالیت شیمی درمانی 5-فلوروسیتوزین. عوامل ضد میکروب Chemother 1963; 161:566-568 Tassel D، Madoff MA. درمان سپسیس کاندیدا و مننژیت کریپتوکوکوس با 5-فلوروسیتوزین. یک عامل ضد قارچ جدید. جاما 1968; 206 (4): 830-832 بنسون جی ام، ناهاتا ام سی. استفاده بالینی از عوامل ضد قارچی سیستمیک. Clin Pharm 1988; 7 (6): 424-438 شولر، اچ جی (1980). فلوسیتوزین. در شیمی درمانی ضد قارچ، (Speller، DCE، Ed.)، صفحات 35-106. وایلی، چیچستر. Waldorf AR، Polak A. مکانیسم های عمل 5-فلوروسیتوزین. عوامل ضد میکروب Chemother 1983; 23 (1): 79-85 Diasio RB، Bennett JE، Myers CE. نحوه عملکرد 5-فلوروسیتوزین. Biochem Pharmacol 1978; 27 (5): 703-707 پولاک، آ و اسکولر، اچ جی (1975). نحوه عملکرد 5-فلوروسیتوزین و مکانیسم های مقاومت. شیمی درمانی 21، 113-30. پولاک، ا. (1977). 5-وضعیت جریان فلوروسیتوزین با ارجاع ویژه به نحوه عملکرد و مقاومت دارویی. مشارکت در میکروبیولوژی و ایمونولوژی 4، 158-67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). مطالعات آزمایشگاهی در مورد مقاومت 5-فلوروسیتوزین در کاندیدا آلبیکنس و Torulopsis glabrata. عوامل ضد میکروبی و شیمی درمانی 2، 114-21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). جداسازی و شناسایی جهش‌یافته‌های مقاوم به فلوروپیریمیدین در دو گونه کاندیدا. سالنامه آکادمی علوم نیویورک 544، 260-3. فرانسیس، پی و والش، تی جی (1992). نقش در حال تکامل فلوسیتوزین در بیماران دچار نقص ایمنی: بینش جدید در مورد ایمنی، فارماکوکینتیک و درمان ضد قارچی بیماری های عفونی بالینی 15، 1003-18. مدوف، جی و کوبایاشی، جی اس (1980). راهکارهایی در درمان عفونت های قارچی سیستمیک. مجله پزشکی نیوانگلند 302، 145-55. آرمسترانگ، دی و اشمیت، اچ جی (1990). داروهای قدیمی تر در شیمی درمانی برای بیماری های قارچی، (Ryley، JF، Ed.)، صفحات 439-54. Springer-Verlag، برلین. دانشمند، TK & Warnock، DW (1983). فارماکوکینتیک بالینی داروهای ضد قارچی سیستمیک. فارماکوکینتیک بالینی 8، 17-42. کاتلر، RE، بلر، AD و کلی، MR (1978). سینتیک فلوسیتوزین در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی و ناقص. فارماکولوژی بالینی و درمان 24، 333-42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). فلوسیتوزین و آمفوتریسین B: اثرات همودیالیز بر غلظت و کلیرانس پلاسما. مطالعات در انسان Annals of Internal Medicine 80، 613-7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). مطالعات فارماکوکینتیک روی عامل ضد قارچ خوراکی 5-فلوروسیتوزین در افراد با عملکرد طبیعی و اختلال کلیه. شیمی درمانی 18، 321-36. بنسون، جی ام و ناهاتا، ام سی (1988). استفاده بالینی از عوامل ضد قارچی سیستمیک. داروسازی بالینی 7، 424-38. بنت، جی (1977). فلوسیتوزین. Annals of Internal Medicine 86، 319-21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). سمیت مغز استخوان مرتبط با 5-فلوروسیتوزین درمانی. عوامل ضد میکروبی و شیمی درمانی 11، 244-7. Schlegel، RJ، Bernier، GM، Bellanti، JA، Maybee، DA، Osborne، GB، Stewart، JL و همکاران. (1970). کاندیدیازیس شدید همراه با دیسپلازی تیموس، کمبود IgA و اثرات ضد لنفوسیتی پلاسما. Pediatrics 45, 926-36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). کم خونی آپلاستیک کشنده ناشی از فلوسیتوزین. مجله انجمن پزشکی آمریکا 228، 1573.
شرح	5-فلوروسیتوزین (5-FC)، آنالوگ پیریمیدین فلورینه شده، یک پیش داروی ضد قارچ مصنوعی است که توسط سیتوزین دآمیناز به 5-فلورواوراسیل تبدیل می‌شود. 5-فلوئورواوراسیل، یک داروی سیتوتوکسیک که به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرد، بیشتر به ریبونوکلئوتیدهای فلوئوردار و دئوکسی ریبونوکلئوتید متابولیزه می‌شود و در نتیجه باعث مهار سنتز DNA و پروتئین می‌شود که اثرات متعددی از جمله مهارکاندیداگونه ها وC. نئوفورمنسعفونت ها و سمیت سلولی به سلول های سرطانی. نشان داده شده است که 5-FC در ترکیب با یک ناقل تکثیر کننده رتروویروسی حامل ژن فعال کننده پیش داروی سیتوزین دآمیناز، سلول های تومور CT26 و Tu{3}} را بطور انتخابی از بین می برد.درونکشتگاهی(مدار مجتمع₅₀s=4.2 و 1.5 میکرومولار، به ترتیب) و به طور قابل توجهی بهبود بقا و کاهش اندازه تومور (با دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم) در دو مدل گلیومای سیژنیک موش مختلف.
خواص شیمیایی	جامد کریستالی سفید
مبتکر	Ancobon, Roche, US, 1972
استفاده می کند	5-FC یک عامل ضد قارچی/ضد میکروبی سمی است
استفاده می کند	5-فلوروسیتوزین به عنوان یک عامل ضد دیابت، ضد قارچ و ضد میکروبی عمل می کند. برای درمان عفونت های جدی ناشی از سویه های حساس کاندیدا یا کریپتوکوکوس نئوفورمانس و کرومومیکوز مفید است. علاوه بر این، از آن در مطالعات روی بیوسنتز TMP استفاده می شود.
تعریف	ChEBI: فلوسیتوزین یک ترکیب ارگانوفلوئورین است که سیتوزین است که در موقعیت 5 با فلوئور جایگزین می شود. یک پیش دارو برای 5-فلوراوراسیل ضد قارچ، برای درمان عفونت‌های قارچی سیستمیک استفاده می‌شود. به عنوان یک پیش دارو نقش دارد. این یک ترکیب ارگانوفلوئورین، یک پیریمیدون، یک آمینوپیریمیدین، یک آنالوگ نوکلئوزیدی و یک داروی ضد قارچ پیریمیدین است. از نظر عملکردی با یک سیتوزین مرتبط است.
نشانه ها	فلوسیتوزین (Ancobon) یک پیریمیدین مصنوعی و فلوئوردار است که از نظر ساختاری با فلوئورواوراسیل (FU) و فلوکسوریدین مرتبط است. می تواند قارچ کش و قارچ کش باشد. اگرچه بیشتر در درمان عفونت‌های سیستمیک ناشی از کاندیدا و کریپتوکوک استفاده می‌شود، اما نشانه‌های پوستی ممکن است شامل عفونت‌های ناشی از کرومومایکوز، اسپوروتریکوز، کلادوسپوریوم و گونه‌های اسپوروتریکس باشد. به طور کلی بر روی گونه های آسپرژیلوس بی اثر است.
فرایند ساخت	آماده سازی 5-فلوئورواوراسیل در زیر "فلوراوراسیل" ارائه شده است. همانطور که در ثبت اختراع ایالات متحده 3,040,026 توضیح داده شده است، 5-فلوراوراسیل سپس تحت مراحل زیر قرار می گیرد تا فلوسیتوزین بدهد. مرحله 1: 2، 4-دی کلرو-5-فلوروپیریمیدین - مخلوطی از 104 گرم (0.8 مول) 5-فلوراوراسیل، 1472 گرم (9.6 مول) اکسی کلرید فسفر و 166 گرم (1.37 مول) دی متیل آنیلین به مدت 2 ساعت تحت رفلاکس هم زده شد. پس از سرد شدن تا دمای اتاق، اکسی کلرید فسفر با تقطیر در دمای 18 تا 22 میلی متر و 22 درجه تا 37 درجه حذف شد. سپس باقیمانده در مخلوطی از 500 میلی لیتر اتر و 500 گرم یخ به شدت هم زده شده ریخته شد. پس از جداسازی لایه اتری، لایه آبی با 500 میلی لیتر و سپس 200 میلی لیتر اتر استخراج شد. فراکسیون های اتر ترکیب شده روی سولفات سدیم خشک شده، فیلتر شده و اتر با تقطیر خلاء در دمای 10 تا 22 درجه حذف شد. باقیمانده، یک جامد زرد رنگ که در دمای 37 تا 38 درجه ذوب می شود، 120 گرم وزن داشت که مربوط به عملکرد 90 درصد است. تقطیر خلاء 115 گرم از این ماده در دمای 74 درجه تا 80 درجه (16 میلی‌متر) باعث شد 108 گرم ذوب جامد سفید در دمای 38 تا 39 درجه مطابق با عملکرد 5/84 درصد باشد. مرحله 2: 2-کلرو-4-آمینو-5-فلوروپیریمیدین - به محلول 10.0 گرم (0.{{27} }6 مول) 2،{10}}دی کلرو{11}}فلوروپیریمیدین در 100 میلی لیتر اتانول، 25 میلی لیتر آمونیاک آبی غلیظ به آرامی اضافه شد. محلول کمی مادی به دست آمد. دما به تدریج به 35 درجه افزایش یافت. سپس محلول در یخ تا دمای 18 درجه سرد شد و سپس در دمای 30 درجه باقی ماند. پس از سه ساعت، تیتراسیون Volhard نشان داد که 0.0545 مول کلر به شکل یونی وجود دارد. نگهداری یک شبه در یخچال منجر به بلور شدن مقداری کلرید آمونیوم شد. لجن سفید حاصل از تبخیر مخلوط واکنش در دمای 40 درجه، با 75 میلی لیتر آب دوغاب شده، صاف شده و بدون کلرید شسته شد. محصول پس از خشک شدن در خلاء، در دمای 196.5 درجه تا 197.5 درجه ذوب می شود و عملکرد 6.44 گرم می باشد. تبخیر مشروبات مادری محصول دوم 0.38 گرم را به همراه داشت که عملکرد کل را به 6.82 گرم (79.3٪) رساند. مرحله 3: 5-فلوروسیتوزین - دوغاب 34.0 گرمی (0.231 مول) 2-کلرو-4- آمینو-5-فلوروپیریمیدین در 231 میلی لیتر اسید کلریدریک غلیظ در حمام آب در دمای 93 تا 95 درجه به مدت 125 دقیقه حرارت داده شد. واکنش با استفاده از اسپکتروفتومتری فرابنفش با استفاده از جذب در mμ 245، 285 و 3{31}} به عنوان راهنما دنبال شد. جذب در mμ 300 پس از 120 دقیقه به حداکثر رسید و سپس کمی کاهش یافت. محلول شفاف تا دمای 25 درجه در حمام یخ خنک شد، سپس در خلاء در دمای 40 درجه تا خشک شدن تبخیر شد. پس از سه بار دوغاب کردن با آب و تبخیر مجدد، باقیمانده در 100 میلی لیتر آب حل شد. به این محلول خنک شده در یخ، 29 میلی لیتر آمونیاک غلیظ به صورت قطره ای اضافه شد. رسوب به دست آمده فیلتر شد، بدون کلرید با آب و سپس با الکل و اتر شسته شد. پس از خشک شدن در خلاء در دمای 65 درجه، وزن محصول به 22.3 گرم رسید. 6.35 گرم اضافی با تبخیر مشروب مادر به دست آمد، بنابراین در مجموع 28.65 گرم (96.0٪) حاصل شد.
نام برند	آنکوبون (Valeant).
عملکرد درمانی	ضد قارچ
فعالیت ضد میکروبی	طیف فعالیت به گونه های Candida، Cryptococcus spp محدود شده است. و برخی از قارچ ها باعث ایجاد کروموبلاستومیکوز می شوند.
مقاومت اکتسابی	حدود 2-3 گونه کاندیدا. جدایه ها (در برخی مراکز بیشتر) قبل از شروع درمان مقاوم هستند و ممکن است در طول درمان مقاومت ایجاد شود. به نظر می رسد شایع ترین علت مقاومت از دست دادن آنزیم یوریدین مونوفسفات پیروفسفوریلاز باشد.
کاربردهای دارویی	یک پیریمیدین مصنوعی فلوئوردار موجود برای انفوزیون داخل وریدی یا تجویز خوراکی.
اقدامات بیوشیمی/فیزیول	آنالوگ نوکلئوزیدی که فعالیت ضد قارچی دارد. 5-FC توسط سیتوزین دآمیناز به محصول 5-فلوئورواوراسیل دآمینه می‌شود که منجر به کدگذاری اشتباه RNA می‌شود. 5-فلوروسیتوزین سنتز DNA و RNA را مهار می‌کند و در سنتز پروتئین ریبوزومی اختلال ایجاد می‌کند.
مکانیسم عمل	فلوسیتوزین (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) یک آنالوگ پیریمیدین فلورینه شده از سیتوزین است که در ابتدا برای استفاده احتمالی به عنوان یک عامل ضد نئوپلاستیک سنتز شد. این دارو فقط برای درمان عفونت‌های سیستمیک جدی ناشی از سویه‌های حساس کاندیدا و کریپتوکوکوس استفاده می‌شود. مکانیسم اثر 5-فلوروسیتوزین (5-FC) به طور دقیق مورد مطالعه قرار گرفته است. این دارو وارد سلول قارچی با انتقال فعال بر روی ATPaseهایی که به طور معمول پیریمیدین ها را حمل می کنند. پس از داخل سلول، 5-فلوروسیتوزین در واکنشی که توسط سیتوزین دآمیناز کاتالیز می‌شود، دآمینه می‌شود تا 5-فلورواوراسیل (5-FU) تولید شود. 5-Fluorouracil متابولیت فعال دارو است.5-Fluorouracil وارد مسیرهای سنتز ریبونوکلئوتید و دئوکسی ریبونوکلئوتید می‌شود. فلوروریبونوکلئوتیدتری فسفات ها در RNA گنجانده می شوند و باعث سنتز RNA معیوب می شوند. این مسیر باعث مرگ سلولی می شود. در سری دئوکسی ریبونوکلئوتید، 5-فلورودوکسی اوریدین مونوفسفات (F-dUMP) به 5،10-متیلن تتراهیدروفولیکاسید متصل می‌شود و زیرلایه مخزن تک کربنی را که سنتز تیمیدیلات را تغذیه می‌کند، قطع می‌کند. از این رو، سنتز DNA مسدود شد.
فارماکولوژی	5-FC از راه خوراکی به خوبی جذب می‌شود و بیش از 90 درصد فراهمی زیستی دارد. نیمه عمر سرم 3 تا 5 ساعت است و سطوح سرمی آن 4 تا 6 ساعت پس از یک نوبت به اوج خود می رسد. این دارو به طور گسترده در مایعات بدن توزیع می شود و سطح مایع مغزی نخاعی 60 تا 80 درصد سطح سرمی است. این دارو همچنین به خوبی نفوذ می کند. به ادرار، زلالیه و ترشحات برونش. حداقل اتصال به پروتئین سرم اجازه می دهد تا بیش از 90 درصد از هر دوز از طریق ادرار دفع شود. در صورت وجود نارسایی کلیوی، کاهش قابل توجه دوز مورد نیاز است. 5-FC را می‌توان با همودیالیز و دیالیز صفاقی برداشت. 5-تبدیل FC به متابولیت‌های سمی ممکن است در سلول‌های پستانداران به میزان محدودی رخ دهد، که مسمومیت FC را نشان می‌دهد.
فارماکوکینتیک	جذب خوراکی: کامل C_حداکثر25 میلی گرم بر کیلوگرم 6- خوراکی ساعتی: 70 تا 80 میلی گرم در لیتر پس از 1 تا 2 ساعت نیمه عمر پلاسما: 3-6 ساعت حجم توزیع: 0.7–1 L/kg اتصال به پروتئین پلاسما ج. 12% جذب در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کندتر است، اما حداکثر غلظت آن بیشتر است. سطوح CSF حدود 75 درصد غلظت سرمی همزمان است. بیش از 90٪ از یک دوز فلوسیتوزین به شکل تغییر نیافته از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر سرم در نارسایی کلیوی بسیار طولانی تر است و نیاز به اصلاح رژیم دوز دارد: برای بیمارانی که کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه دارند، فاصله دوز باید دو برابر شود تا 12 ساعت. در نارسایی شدید کلیوی، بر اساس اندازه گیری های مکرر غلظت سرمی دارو، فاصله دوز باید به یک بار در روز یا کمتر افزایش یابد.
استفاده بالینی	فلوسیتوزین دارای فعالیت ضد قارچی قابل توجهی در برابر C. albicans، سایر گونه های Candida، C. neoformans و موجودات قارچی مسئول کرومومیکوزیس است. داروی انتخابی برای این عفونت‌های قارچی در نظر گرفته نمی‌شود، 5-FC به عنوان بخشی از درمان ترکیبی برای کاندیدیازیس سیستمیک و مننژیت کریپتوکوکی و به‌عنوان یک داروی جایگزین برای کرومومایکوز مفید باقی می‌ماند. هنگامی که از آن به عنوان تک درمانی استفاده می شود، مقاومت و شکست بالینی رایج است. مکانیسم‌های بالقوه مقاومت دارویی شامل کاهش نفوذپذیری غشای سلولی قارچی و کاهش سطح سیتوزین دآمیناز قارچی است. درمان ترکیبی با آمفوتریسین B و فلوسیتوزین در درمان مننژیت کریپتوکوک و عفونت‌های عمیق کاندیدا، مانند آرتریت سپتیک و مننژیت، امکان کاهش دوز آمفوتریسین B را فراهم می‌کند و از ظهور مقاومت 5-FC جلوگیری می‌کند. هنگامی که از دوزهای بالاتر آمفوتریسین B استفاده می شود، درمان ترکیبی با 5-FC هیچ مزیت بالینی دیگری به جز در درمان اندوفتالمیت کاندیدا، که در آن نفوذ بافت همچنان مشکل ساز است، به همراه ندارد.
استفاده بالینی	کاندیدوز (در ترکیب با آمفوتریسین B یا فلوکونازول) کریپتوکوکوز (در ترکیب با آمفوتریسین B یا فلوکونازول) نظارت بر غلظت فلوسیتوزین در همه بیماران مطلوب و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اجباری است.
اثرات جانبی	حالت تهوع، استفراغ، درد شکم و اسهال شایع است. عوارض جانبی جدی شامل سرکوب میلو و سمیت کبدی است. زمانی که غلظت سرمی بیش از 100 میلی گرم در لیتر باشد، بیشتر اتفاق می افتد. اثرات نفروتوکسیک آمفوتریسین B می تواند منجر به افزایش غلظت فلوسیتوزین در خون شود و سطح داروی دوم باید در صورت تجویز با هم کنترل شود. هنگامی که 5-FC به تنهایی برای بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی تجویز می شود، بثورات پوستی، دیسترس اپی گاستر، اسهال و افزایش آنزیم های کبدی ممکن است رخ دهد.
سنتز	فلوسیتوزین، 5-فلوروسیتوزین (35.4.4)، از فلوئورواوراسیل (30.1.3.3) سنتز می شود. فلوئورواوراسیل با اکسی کلرید فسفر در دی متیل آنیلین واکنش داده و 2،{9}}دی کلرو{10}}فلوروپیریمیدین (35.4.2) ساخته می‌شود، که با آمونیاک واکنش داده و محصولی جایگزین کلر در موقعیت چهارم حلقه پیریمیدین می‌شود. —4-آمینو- 2-کلرو-5-فلوروپیریمیدین (35.4.3). هیدرولیز قطعه کلرووینیل این ترکیب در محلول اسید کلریدریک فلوسیتوزین مورد نظر را به دست می دهد. یک روش جایگزین برای سنتز شامل ساخت فلوسیتوزین از پیش ماده فلوئورواوراسیل-5-فلورو-2-متیل تیوراسیل (30.1.3.2) با استفاده از یک طرح تا حدودی مشابه است. تیمار 5-فلورو{7}}متیل تیواوراسیل (30.1.3.2) با پنتاکلرید فسفر، 4-کلرو{13}}فلورو{14}}متیل تیوپیریمیدین (35.4.5) را به دست می‌دهد که پس از واکنش با آمونیوم به 4-آمینو-5-فلورو{20}}متیل تیوپیریمیدین تبدیل می‌شود (35.4.6). هیدرولیز قطعه متیل تیووینیل با استفاده از اسید هیدروبرومیک غلیظ فلوسیتوزین مورد نظر را می دهد.
تداخلات دارویی	تداخلات بالقوه خطرناک با سایر داروها سیتارابین: غلظت فلوسیتوزین احتمالاً کاهش می یابد.
متابولیسم	فلوسیتوزین به خودی خود سیتوتوکسیک نیست، بلکه یک داروی جانبی است که توسط قارچ ها جذب می شود و توسط سیتیدین دآمیناز قارچی به 5-فلوراوراسیل (5-FU) متابولیزه می شود. سپس، 5-FU به 5-فلورودوکسی‌اوریدین تبدیل می‌شود، که به‌عنوان یک مهارکننده سنتاز تیمیدیلات با بیوسنتز پروتئین و RNA تداخل می‌کند. 5-فلوراوراسیل سیتوتوکسیک است و در شیمی درمانی سرطان استفاده می شود. سلول های انسانی حاوی سیتوزین دآمیناز نیستند و بنابراین، فلوسیتوزین را به 5-FU تبدیل نمی کنند. با این حال، برخی از فلورهای روده، دارو را به 5-FU تبدیل می‌کنند، بنابراین سمیت انسانی ناشی از این متابولیسم است.

محصولات و مواد خام آماده سازی فلوروسیتوزین

مواد خام	Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->اکسی کلرید فسفر
محصولات آماده سازی	2',3'-Di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fuluro-D-cytidine

تگ های محبوب: فلوروسیتوزین، تولید کنندگان، تامین کنندگان، کارخانه فلوروسیتوزین چین

یک جفت: دی فنیل سولفون

بعدی: متان سولفونیک انیدرید

شما نیز ممکن است دوست داشته باشید

ارسال درخواست